年，13岁的娜塔莉·波特曼参加了《这个杀手不太冷》试镜并成功获选。她在片中饰演全家被杀害的小女孩玛蒂尔达。本片导演吕克·贝松在评价娜塔莉·波特曼时称：“她拥有少女的天真和成人的世故。”

年，《星球大战前传1：幽灵的威胁》上映，本片由由乔治·卢卡斯执导，伊万·麦克格雷格、娜塔莉·波特曼、杰克·洛伊德、连姆·尼森、塞缪尔·杰克逊等联合主演，娜塔莉·波特曼在片中饰演纳布星球的女王帕德美·阿米达拉。

年，娜塔莉·波特曼主演的《芳心何处》上映，故事讲述了娜塔莉·波特曼饰演的未成年怀孕少女在被男友抛弃后收获成长的故事。

年，娜塔莉·波特曼主演了《V字仇杀队》，片中她饰演的艾薇在和雨果·维文饰演的V逐渐接触后，了解了自己的身世并加入了“V字仇杀队”。

同年，她还与哈维尔·巴登、斯特兰·斯卡斯加德等合作主演传记了电影《戈雅之灵》，在片中饰演年轻美丽的模特伊内斯。

由达伦·阿伦诺夫斯基执导《黑天鹅》于上映，娜塔莉·波特曼在片中饰演纽约的芭蕾舞演员妮娜，她凭借片中表演获得了第83届奥斯卡金像奖的最佳女主角。

继《雷神》后，娜塔莉·波特曼在《雷神2：黑暗世界》中再次饰演雷神在地球的女友简·福斯特，本片于年上映。

年，娜塔莉·波特曼在传记电影《第一夫人》中饰演美国前“第一夫人”杰奎琳·肯尼迪，本片聚焦于她人生的四个日夜——从丈夫约翰·肯尼迪总统遇刺到葬礼这段时间发生的故事。娜塔莉·波特曼也凭借此片获得了第89届奥斯卡金像奖最佳女主角的提名。

年，《拿起枪的简》上映，娜塔莉·波特曼与伊万·麦克格雷格、乔尔·埃哲顿、诺亚·艾默里奇联袂主演。片中娜塔莉·波特曼饰演的简为了保护自己的丈夫不被人追杀，不得不求助于前男友的帮忙。

年，娜塔莉·波特曼主演了科幻惊悚片《湮灭》，本片由由亚力克斯·嘉兰执导，根据杰夫·范德米尔所著的小说《遗落的南境·湮灭》改编。本片讲述了生物学家莉娜为调查丈夫曾经的遭遇，自愿加入了科学考察探险小队，去研究美国一块领土被检疫隔离的生态灾害区域的故事。